Pesquisadores no laboratório de Michael Sigal no Max Delbrück Center e Charité—Universitätsmedizin Berlin elucidaram o papel do gene p53 na colite ulcerativa. O estudo, publicado na Science Advances , sugere um novo alvo potencial de fármaco para interromper a progressão da doença para o câncer.

Uma equipe de pesquisadores liderada por Kimberly Hartl, uma estudante de pós-graduação do Instituto de Biologia de Sistemas Médicos de Berlim do Centro Max Delbrück (MDC-BIMSB) e da Charité—Universitätsmedizin, lançou uma nova luz sobre o papel do gene supressor de tumor p53 na patogênese da colite ulcerativa (CU), uma doença inflamatória intestinal que afeta cerca de cinco milhões de pessoas em todo o mundo e que está associada a um risco aumentado de câncer de cólon .

A pesquisa aponta uma nova maneira de impedir a progressão da doença.

"Em pacientes com colite ulcerativa que apresentam alto risco de desenvolver câncer, poderíamos potencialmente atingir células aberrantes e nos livrar delas precocemente, antes que qualquer câncer ocorra", diz o professor Michael Sigal, líder do grupo do laboratório de Barreira Gastrointestinal e Regeneração da Carcinogênese do MDC-BIMSB, chefe de Gastroenterologia Luminal no Charité e autor sênior do artigo.

A colite ulcerativa afeta o intestino grosso , especificamente áreas chamadas "criptas", glândulas tubulares dentro do tecido epitelial que reveste o intestino. As criptas contêm células-tronco e outros tipos de células que mantêm a saúde e a função normal do cólon, como a absorção de nutrientes ou a secreção de muco.

Quando o cólon é ferido, as células da cripta epitelial entram em um "modo de reparo". Elas começam a proliferar rapidamente para consertar a lesão. No entanto, em pacientes com UC e cânceres de cólon relacionados à UC, essas células ficam presas no modo de reparo, que os cientistas chamam de "estado celular regenerativo". Como resultado, há muito poucas células maduras. Consequentemente, o cólon luta para funcionar normalmente, o que desencadeia ainda mais proliferação de células-tronco em um ciclo de feedback tóxico.

No estudo atual, Hartl descobriu que esse mecanismo de reparo defeituoso está ligado a um gene p53 não funcional, que desempenha um papel fundamental na regulação do ciclo celular e no reparo do DNA.

"Se não houver p53, as células permanecem em estado proliferativo", explica Sigal.

Testes existentes para encontrar lesões pré-cancerosas em pacientes com UC, como colonoscopias, podem identificar lesões visíveis que às vezes não são fáceis de remover, diz Sigal. Este estudo pode ser um primeiro passo no desenvolvimento de ferramentas moleculares para um teste de diagnóstico menos invasivo que permitiria aos médicos identificar as células aberrantes muito mais cedo, mesmo antes que alterações visíveis ocorram, ele acrescenta.

Para estudar o processo de reparo , os pesquisadores desenvolveram um modelo organoide tridimensional do cólon cultivado a partir de células-tronco de camundongo .

Junto com especialistas em sequenciamento de DNA e RNA, bem como em proteômica e tecnologia metabolômica no Max Delbrück Center, eles descobriram que células em organoides sem p53 estão presas no estado regenerativo. Assim, as células metabolizam a glicose mais rapidamente por meio do processo de glicólise. Em contraste, quando o p53 está ativo, ele diminui o metabolismo da glicose e sinaliza às células para que voltem a entrar em um estado saudável.

Os cientistas então trataram os organoides com compostos que interferem na glicólise para testar se eles podem atingir essas células altamente proliferativas. Eles descobriram que as células que não tinham o gene p53 eram mais vulneráveis a esse tratamento do que as células normais.

"Com organoides, podemos identificar agentes muito específicos que podem ter como alvo vias metabólicas e nos indicar possíveis novas terapias para atingir seletivamente células mutadas", acrescenta Hartl.

O próximo passo é transferir essas descobertas para o ambiente humano. Os pesquisadores também estão estudando o processo de reparo em mais detalhes com o objetivo de desenvolver métodos mais simples para identificar células com genes p53 defeituosos no tecido do cólon.

"Quando tivermos um método simples de identificar essas células individuais nos tecidos do cólon, poderemos realizar estudos clínicos para matá-las seletivamente e, então, analisar se isso está associado a um menor risco de desenvolver câncer", diz Sigal.